生命科学学院王家槐和张研课题组破译神经生长导航之谜
编辑 :北京理工大学国际本科2+2/3乐虎国际登陆项目发布时间:2014年08月09日

2014年8月7日,北京大学生命科学学院王家槐、张研课题组联合欧洲分子生物学实验室(EMBL)Meijers课题组在国际知名期刊Neuron上在线发表题为“The crystal structure of netrin-1 in complex with DCC reveals the bi-functionality of netrin-1 as a guidance cue”的论文,该项研究首次揭示了Netrin-1与其受体结合的三维结构,并以此阐释了神经元发育过程中导航问题的机理。

人类大脑的“网络”是由一组神经纤维从一个神经元连到另一个神经元,就好像伸出去的好多胳臂。在神经元之间建立连接的过程中(发生在大脑的发育及人的整个一生中),每个神经纤维,或称之为轴突,从一个神经元延伸出去,一直到达其目的地,即那个要与之相连接的神经元。为了选择正确的延伸途径,生长中的轴突必须感受并与沿途相遇的不同分子发生作用。其中一个重要的分子就是那个有趣而又令人困惑的Netrin-1:轴突既可以被它吸引,又可被它排斥。轴突的这种行为是由位于它生长端表面的两个受体分子决定的:DCC分子驱动吸引,而UNC5分子驱动排斥。

 

 

 

 

Netrin-1与DCC和UNC5结合示意图

 

 

 

“Netrin-1是如何在分子水平上起作用的,一直是神经科学领域内的一个谜。”领导北京大学和哈佛医学院小组的王家槐如是说,“我们现在提供了结构证据,给出了这个重要的导航信号分子是如何作用的一个全新的机理。我们的结构表明,Netrin-1不只是结合一个DCC分子,而是结合两个DCC分子。最令人惊奇的是,它以两种不同的方式结合DCC分子。”

“通常一个受体与其信号分子的作用就像锁和钥匙的关系。在进化过程中,它们的相互作用是很专一的。我们看到的一个Netrin-1位点也正是这样的,”领导EMBL小组的Rob Meijers解释道,“但是它的第二个位点却非常特殊,它并非只是对DCC专一。”

Netrin-1的第二个位点并不直接结合受体。它需要有小分子作为“中间人”。这些作为“中间人”的介导分子似乎更有利于UNC5的结合。所以如果轴突既有UNC5,又有DCC的话,Netrin-1会借助那“中间人”结合UNC5在第二个位点,而与DCC结合在DCC专一的位点。这将在细胞内引起一系列反应,最终把轴突引开产生Netrin-1的地方。北京大学的张研课题组用实验证明了这一点。研究人员推测,如果轴突表面只有DCC受体的话,每个Netrin-1分子就结合两个DCC,其结果将是把轴突引向产生Netrin-1的地方。张研说:“因此,靠控制轴突生长端表面UNC5的有无,轴突可以在移离或移向Netrin-1来源地之间变更,从而使大脑得以建立正确的网络。”

了解了神经元如何在被Netrin-1吸引或排斥之间变换,给我们打开了一个大门,使我们得以在其它细胞中激活这个开关来应答Netrin-1。譬如许多癌细胞产生Netrin来吸引生长中的血管,从而获得营养,促进肿瘤生长。如果关掉这个吸引因子,将可使肿瘤饥饿, 至少可使之不再生长。另一方面,当癌症转移时,它们常常不再对Netrin有反应。实际上,DCC受体就是作为恶性直肠癌的标记被发现的。英文DCC的意思就是“消失在直肠癌”。由于直肠癌细胞没有DCC,它们就不会与Netrin作用,不会进入细胞凋亡通路,也就不会像通常那样从肠壁脱落。其结果是,这些癌细胞继续进入血流,转移癌细胞到其它组织。

导航问题是一个非常复杂的细胞生物学问题。王家槐、Meijers及张研课题组目前正在进一步研究其它受体是如何结合Netrin-1的,那些中间介导分子又是如何选择性结合倾向性的受体的,其它导航分子是如何结合DCC的,这个系统又是如何调节的,等等。王家槐说:“希望有一天这些研究结果可以使研究人员驾驭细胞对Netrin和其它导航分子的反应,并最终改变其命运。”

这个国际合作课题由王家槐和Meijers共同启动,王家槐、张研和Meijers课题组共同完成。王家槐的博士后Lorenzo Finci是文章的第一作者,北京大学是第一作者单位。该项研究得到了国家自然科学基金委、北京市自然科学基金委、美国国立卫生研究院(National Institutes of Health,NIH)以及北大清华生命联合中心基金的支持。

 
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